Síndrome do X frágil e outras causas genéticas de deficiência intelectual e autismo (Rett, Angelman, esclerose tuberosa)

1.O que é e como se apresenta

As síndromes a reconhecer na criança com DI ou TEA. A investigação geral (audição, visão, TSH, microarray e exoma, metabólico, RM) está em "Atraso global do desenvolvimento e deficiência intelectual — investigação etiológica" (Neurologia) e a escolha do exame genético, em Quando pensar em doença genética e quais exames pedir (nesta área).

Síndrome do X frágil — genética. O FMR1 (Xq27.3) tem uma região de repetições CGG. Faixas usadas pelos laboratórios (Zhang et al., 2022):

• Frequência: 1 em 4.000 meninos e 1 em 8.000 meninas; pré-mutação em 1 em 200 mulheres e 1 em 450 homens (MedlinePlus).
• Herança: ligada ao X; a expansão ocorre na transmissão materna; o pai com pré-mutação a passa a todas as filhas, sem expandir, e a nenhum filho. Família sem casos não afasta o diagnóstico (CDC).

Fenótipo no menino (Protocolo do MS, 2020): DI leve a moderada, atraso de linguagem (fala perseverativa, ecolalia), TEA (cerca de 25% — SBP 2024), evitação do olhar, ansiedade, agitação; face alongada, orelhas grandes e proeminentes, mandíbula proeminente, palato alto, macrocefalia relativa, hiperextensibilidade articular distal, pés planos, escoliose e macro-orquidia depois da puberdade. Os traços físicos podem faltar na criança pequena: a suspeita é sobretudo comportamental e familiar.

Na menina com mutação completa, o quadro é mais brando e variável (inativação do X): cerca de um terço tem DI; dificuldade de aprendizagem, ansiedade, timidez e TEA (cerca de 6% — SBP 2024).

Pré-mutação — o que contar à família materna:

• FXTAS (síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil): começa em geral depois dos 50 anos — tremor de intenção, ataxia, parkinsonismo, declínio cognitivo; ocorre em cerca de 40% dos homens e 16% das mulheres com pré-mutação (MedlinePlus). O avô materno pode ter sido rotulado como "Parkinson".
• Insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI): ciclos irregulares, infertilidade e menopausa antes dos 40 anos em cerca de um quarto das mulheres com pré-mutação (MedlinePlus).

Síndrome de Rett (MECP2): quase só em meninas, em geral de novo (mais de 99% sem história familiar). Desenvolvimento aparentemente normal por 6 a 18 meses, depois regressão: perda do uso funcional das mãos e da fala adquirida, estereotipias manuais ("lavar", "torcer", levar à boca), retraimento social semelhante ao autismo, desaceleração do perímetro cefálico, alteração da marcha, hiperventilação e apneias em vigília, epilepsia e escoliose (MedlinePlus). No menino, causa em geral encefalopatia neonatal grave. Todas têm TEA associado (SBP 2024).

Síndrome de Angelman (15q11-q13, UBE3A materno): DI grave, fala ausente ou mínima, ataxia, riso fácil e aparência feliz, microcefalia, epilepsia e distúrbio do sono. Mecanismos: deleção materna (cerca de 70%), variante do UBE3A (10–20%), dissomia paterna e defeito de imprinting (MedlinePlus). A região é a mesma da síndrome de Prader-Willi (perda da contribuição paterna), cujo diagnóstico (análise de metilação) e seguimento estão em "Disfunções endócrinas na síndrome de Prader-Willi" (Temas SBP — DC nº 45/2026).

Esclerose tuberosa (TSC1, TSC2): máculas hipocrômicas (3 ou mais ≥ 5 mm, lâmpada de Wood), rabdomioma cardíaco, espasmos epilépticos e crises focais (80–90% terão epilepsia) e os transtornos neuropsiquiátricos associados (TEA, DI, TDAH). Critérios e conduta: "Manchas café com leite e genodermatoses" (Dermatologia), que este documento segue.

Lembrar também: Down, 22q11.2, Williams, NF1, PTEN (TEA com macrocefalia importante), espectro alcoólico fetal e erros inatos tratáveis.

2.Classificação de gravidade

Fatores de risco que elevam a gravidade

• Epilepsia (Rett, Angelman, esclerose tuberosa; menos frequente na SXF) e espasmos no lactente com esclerose tuberosa.
• Disfunção respiratória, disfagia e refluxo com risco de aspiração; escoliose grave (Rett).
• Agressividade ou autoagressão, ansiedade intensa, distúrbio do sono que esgota a família.
• Parentes em idade reprodutiva ainda não informados.

3.Diagnóstico no consultório

Suspeita clínica, confirmação molecular:

1. Há TEA confirmado? Então o teste do FMR1 está indicado para todos, e o MECP2 para meninas com regressão (SBP, MO nº 176/2024).
2. Há DI ou atraso global sem TEA? Então o FMR1 é primeiro exame se houver fenótipo ou história ligada ao X; sem fenótipo, segue-se a investigação geral, com microarray e exoma em série (Protocolo do MS, Portaria Conjunta nº 21/2020). Em meninas, só com história familiar ou quadro sugestivo (MS 2020).
3. O fenótipo aponta para outra síndrome? Regressão em menina: MECP2; DI grave sem fala com riso fácil: metilação de 15q11-q13; máculas hipocrômicas e espasmos: avaliação de esclerose tuberosa.

Heredograma de três gerações: meninos com DI ou autismo do lado materno; menopausa ou infertilidade antes dos 40 anos na mãe, tias ou avó materna; tremor ou "Parkinson" depois dos 50 anos no avô materno; consanguinidade.

Qual teste pedir e o que ele não vê:

Exoma "normal" não exclui X frágil: a expansão e a metilação não são lidas pelo sequenciamento comum; o rendimento do FMR1 foi de 2,7% justamente em crianças com microarray ou exoma negativos (Zhang 2022).

O pediatra pode pedir o FMR1 (fenótipo ou TEA), onde houver acesso; MECP2, metilação, exoma e o teste de parentes ficam com o geneticista, com aconselhamento antes e depois. No SUS, os testes estão nos serviços de referência em doenças raras, pela regulação. Não testar parentes assintomáticos menores de idade para a pré-mutação fora do aconselhamento genético (MS 2020).

Diagnóstico diferencial que não pode passar: perda auditiva; privação e maus-tratos; síndrome de Landau-Kleffner e epilepsia com regressão (EEG); doenças neurodegenerativas e erros inatos tratáveis na regressão; na menina com regressão, não rotular "autismo regressivo" sem pensar em Rett.

4.Tratamento e seguimento

Não há tratamento que corrija a SXF, o Angelman ou o Rett. O pediatra coordena; o geneticista confirma e organiza o teste da família; o neuropediatra cuida da epilepsia e da regressão; o psiquiatra infantil, do comportamento grave.

Intervenção sem esperar o laudo: fonoaudiologia, terapia ocupacional, fisioterapia, psicologia e escola inclusiva (Lei 13.146/2015; Lei 12.764/2012). Na SXF, rotina previsível reduz a ansiedade; não exigir contato visual.

Seguimento da SXF: otites, estrabismo e refração, refluxo, crises, sono, escoliose e pés planos; ausculta (prolapso mitral é descrito).

Rett: nutrição e deglutição (aspiração), constipação, escoliose, epilepsia, sono, ECG (QT longo é descrito) e comunicação alternativa. Angelman: epilepsia, sono, escoliose, comunicação alternativa.

Aconselhamento genético da família (essencial na SXF):

• Mãe: quase sempre portadora; orientar recorrência, diagnóstico pré-natal ou pré-implantacional e insuficiência ovariana.
• Irmãos, tias e primas maternas e avós: teste em cascata com o geneticista; avô com tremor ou ataxia, ao neurologista.
• O risco de expansão cresce com o tamanho da pré-mutação materna; o geneticista o estima caso a caso.
• Rett: quase sempre de novo.

TDAH, ansiedade e irritabilidade grave: medicamentos conforme o especialista e a bula. Não usar: dietas de exclusão, quelação, oxigenoterapia hiperbárica, "estimulantes cerebrais", suplementos sem deficiência, células-tronco fora de pesquisa.

5.Quando encaminhar ao pronto-socorro ou internar

Sem internação pela síndrome em si. Pronto-socorro se:

• Crise ≥ 5 minutos ou crises repetidas sem recuperação; espasmos em salvas com piora (esclerose tuberosa).
• Apneias com cianose, síncope ou palpitação (Rett: ritmo e QT).
• Engasgo seguido de febre e desconforto respiratório (aspiração); desidratação.
• Regressão aguda com alteração de consciência ou sinal neurológico novo.
• Autoagressão ou agressividade com risco imediato; suspeita de maus-tratos (notificação obrigatória — compulsória).

Regressão sem sinal agudo: neuropediatra com urgência.

Como encaminhar: ABC; posição lateral e nada por via oral se houver risco de aspiração; oxigênio para manter SpO2 entre 94% e 98% se houver desconforto ou saturação baixa; glicemia capilar em toda alteração de consciência; benzodiazepínico na crise ≥ 5 min (tabela acima); SAMU (192) se insuficiência respiratória, crise persistente ou rebaixamento; relatório com diagnóstico, medicamentos e plano de crise.

6.Orientações de retorno e sinais de alerta para a família

• "Mãe, tias e avó podem ser portadoras; o geneticista explica quem testar."
• Consulta se: piora do sono ou do comportamento, dificuldade para comer, desvio da coluna, otites; se perder alguma habilidade, procure o pediatra sem demora.
• Pronto-socorro se: convulsão de 5 minutos ou mais, sustos em série (espasmos), pausas na respiração com lábios roxos, desmaio, engasgo com falta de ar, sonolência fora do comum.
• No Rett, filme crises e pausas respiratórias.

7.Comparação com as referências

Leitura: todas concordam que a SXF exige o teste específico do FMR1, que exoma e microarray não detectam (MS 2020; AAP 2025), e que o aconselhamento da família materna faz parte do diagnóstico. A divergência é quem testar. No TEA, SBP (2024) e AAP (2020) testam todos; o NICE (CG128, atualizada em 2017), seguido por Oxford e Cambridge, reserva a genética a dismorfias ou DI. Na DI ou no atraso global, a SBP não tem documento: MS (2020) e AEP (2022) pedem o FMR1 pelo fenótipo ou pela história ligada ao X; a AAP (2025), no 2º nível, depois do exoma e do microarray. No Rett, SBP, MS e AEP convergem. O site adota a posição da SBP (FMR1 para todos com TEA; MECP2 em meninas com regressão) e, na DI sem TEA, segue o Ministério da Saúde, como o documento de DI.

Veja também, nesta Biblioteca: Atraso global do desenvolvimento e deficiência intelectual — investigação etiológica e Espasmos epilépticos do lactente (síndrome de West) (Neurologia pediátrica e desenvolvimento); Transtorno do espectro autista (Patologias do consultório); Disfunções endócrinas na síndrome de Prader-Willi (Temas SBP); Manchas café com leite e genodermatoses — neurofibromatose tipo 1 e esclerose tuberosa (Dermatologia pediátrica); Protocolo de Estado de Mal Convulsivo (Urgências); Quando pensar em doença genética e quais exames pedir e Aconselhamento genético, consanguinidade e risco de recorrência (nesta área).

8.Fontes

• SBP, Departamento Científico de Pediatria do Desenvolvimento e Comportamento. Transtorno do Espectro do Autismo em Pediatria — etiologia, triagem e diagnóstico (Manual de Orientação nº 176), 14/10/2024. PDF
• Ministério da Saúde. Protocolo para o Diagnóstico Etiológico da Deficiência Intelectual (Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 21, de 25/11/2020). PDF
• AAP. Rodan LH et al. Genetic Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delay. Pediatrics, 2025;156(1):e2025072219. PDF
• AAP. Hyman SL, Levy SE, Myers SM. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics, 2020;145(1):e20193447. PDF
• NICE. Autism spectrum disorder in under 19s: recognition, referral and diagnosis (CG128), 2011, atualizada em 20/12/2017. Texto
• AEP. Campo Barasoain A et al. Discapacidad intelectual. Protocolos de Neurología Pediátrica, 2022. PDF
• Boston Children's Hospital (Harvard). Fragile X Program. Texto
• Zhang W et al. The second-tier status of fragile X syndrome testing for unexplained intellectual disability/global developmental delay in the era of next-generation sequencing. Front Pediatr, 2022. PMC
• CDC. Healthcare Providers — Top 5 Things to Know About Fragile X Syndrome. Texto
• MedlinePlus Genetics (NIH), fichas das condições. X frágil · FXTAS · FXPOI · Rett · Angelman
• Acadia Pharmaceuticals. FDA approval of DAYBUE (trofinetide) for Rett syndrome, 10/03/2023. Texto