Imunoterapias em pediatria · Fundamentos

Imunoterapias em estudo na criança (fase 3 e 4)

O que significam as fases 3 e 4, como encontrar e avaliar um estudo (ClinicalTrials.gov, EU CTR e CTIS, ReBEC, ICTRP, Plataforma Brasil), panorama por área dos estudos pediátricos de imunoterapia com registro conferido, CAR-T em doenças autoimunes, direitos do participante pela Lei 14.874/2024 e o que dizer às famílias

Por Dr. José Roberto Stefani — Pediatra (RQE 36.710) e Neonatologista (RQE 367.101) · CRM/SP 43.076
Professor do Centro Universitário Max Planck
Referências: SBP, Ministério da Saúde, AAP, NICE, AEP, Johns Hopkins, Harvard, Oxford e Cambridge · Revisão: setembro de 2026

Gravidade em semáforo (🟢 leve · 🟡 moderada · 🔴 grave), conduta ambulatorial e critérios para encaminhar ao especialista, ao pronto-socorro ou internar, com a comparação entre SBP/Ministério da Saúde e as referências internacionais (convergências e divergências). 📄 Baixar em PDF

Em resumo

Um medicamento chega à bula depois de estudos de fase 1 (segurança e dose, poucos participantes), fase 2 (atividade e dose ideal) e fase 3 (comparação randomizada com o tratamento padrão ou placebo, em centenas a milhares de participantes, que sustenta o registro). A fase 4 ocorre depois do registro: segurança em longo prazo, eventos raros, efetividade na vida real e novas populações. Na criança, muitas imunoterapias ainda estão nessas fases. Todo ensaio deve estar registrado em base pública: ClinicalTrials.gov (NCT), EU CTR/CTIS (EudraCT), ReBEC (RBR, brasileiro). A aprovação ética no Brasil é conferida na Plataforma Brasil (CAAE). O pediatra ajuda a família a ler o registro, confere se o centro participante está no Brasil e encaminha ao especialista do centro. A participação é voluntária, com consentimento dos pais e assentimento da criança e direito ao acesso pós-estudo quando o medicamento for a melhor opção (Lei nº 14.874/2024). Estudo não é atalho para doença grave atual. Evento adverso em criança participante é tratado como qualquer emergência (🔴), com o cartão do estudo e contato com a equipe.

1.O que é e como se apresenta

As fases dos ensaios clínicos:

Fase Pergunta Participantes O que significa para a família
1 É seguro? Qual a dose? Dezenas Experimental; em pediatria, em geral para doença grave sem alternativa
2 Funciona? Em que dose? Dezenas a centenas Pode ser braço único; o benefício ainda não foi comparado
3 É melhor ou igual ao padrão, com segurança aceitável? Centenas a milhares, randomizados Base do registro na Anvisa, FDA e EMA; metade pode receber o padrão ou placebo
4 O que acontece fora do estudo, em longo prazo e em grupos não estudados? Muitos, após o registro O medicamento já tem bula; o estudo acompanha segurança, efetividade e estratégias de uso

Cautelas na leitura:

  • O rótulo de fase pode enganar. O NCT06904729 (CAR-T na nefrite lúpica refratária, de 6 a 18 anos, China) está registrado como fase 3, mas é de braço único, com 50 participantes e desfecho de segurança, um desenho de fase inicial.
  • Fases combinadas (1/2, 2/3) são comuns em pediatria. Os resultados de cada parte valem para aquela parte.
  • "Concluído" não é "positivo". O resultado é procurado na aba de resultados do registro ou na publicação citada.
  • Desfecho primário é a pergunta do estudo. Um desfecho de farmacocinética, por exemplo, não mostra eficácia clínica.

O que este documento não inclui: vacinas terapêuticas (contra câncer ou alergia), por decisão editorial, e estudos sem registro conferido.

2.Classificação de gravidade

Gravidade Critérios clínicos Conduta
🟢 Leve Família pergunta por estudos sobre a doença do filho, em seguimento estável; criança participante de estudo, bem, em consulta de rotina Explicar as fases; ensinar a buscar o registro; manter calendário e seguimento; anotar o código do estudo no prontuário
🟡 Moderada Doença refratária, recidivada ou rara, sem resposta ao padrão do PCDT, e família interessada em estudo; criança elegível pelo registro com centro no Brasil; evento adverso leve em participante Encaminhar ao especialista ou ao centro participante (com prioridade se a doença estiver ativa); comunicar o evento à equipe do estudo no mesmo dia
🔴 Grave Criança participante com febre em imunossupressão, anafilaxia, síndrome de liberação de citocinas ou neurotoxicidade (após CAR-T ou biespecífico), sangramento, desconforto respiratório ou alteração neurológica; doença grave atual em quem procura estudo Pronto-socorro/hospital como para qualquer criança: estudo não atrasa o tratamento; levar o cartão do estudo e avisar a equipe

Fatores que elevam o risco: fase 1 ou 2 (perfil de segurança pouco conhecido); terapia celular; imunossupressão combinada; centro distante; família sem acesso fácil ao telefone do estudo.

3.Diagnóstico no consultório

Como encontrar um estudo:

  • ClinicalTrials.gov: busca por doença e intervenção, com filtros de idade (Child), fase, situação (Recruiting) e país (Brazil). A ficha mostra critérios de inclusão, centros, desfechos e, quando houver, resultados.
  • EU CTR e CTIS (União Europeia): o número EudraCT (ex.: 2014-002476-92) e, desde 2023, o número CTIS. Útil para estudos europeus pediátricos.
  • ReBEC (Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, ensaiosclinicos.gov.br): mantido por Ministério da Saúde (Decit), OPAS e Fiocruz, com a Anvisa no comitê executivo. Os códigos são RBR-xxxxx.
  • ICTRP/OMS (trialsearch.who.int): portal de busca que reúne ClinicalTrials.gov, EU CTR, CTIS, ReBEC e outros registros. Não é registro, mas une os dados de um mesmo estudo.
  • Plataforma Brasil (CEP/Conep): base nacional dos projetos com seres humanos. Na aba pública, "Pesquisar pesquisas aprovadas" e "Confirmar aprovação pelo CAAE ou parecer" mostram se o estudo tem aprovação ética no Brasil.

Como ler o registro com a família (roteiro): fase e desenho (randomizado? braço único? placebo?); idade mínima e critérios de inclusão; centros no Brasil e se estão recrutando; desfecho primário; data da última atualização; resultados ou publicação. Não confie em anúncio de "tratamento novo" sem número de registro.

Diferencial que não pode passar: "estudo" que cobra pelo produto ou pela participação, ou promete cura; "terapia celular" fora de ensaio registrado e sem aprovação ética; e o atraso do tratamento padrão de uma doença grave à espera de vaga em estudo.

4.Tratamento e seguimento

Panorama por área — estudos pediátricos de imunoterapia de fase 3 e 4, conferidos no ClinicalTrials.gov em 03/10/2026:

Oncologia (detalhes em Imunoterapia oncológica pediátrica):

  • AALL1731 (NCT03914625): fase 3; 1 a 31 anos; LLA B de risco padrão; blinatumomabe com quimioterapia; sobrevida livre de doença; ativo, sem recrutar; publicado (Gupta, NEJM 2025).
  • AALL1732 (NCT03959085): fase 3; 1 a 25 anos; LLA B de alto risco; inotuzumabe; sobrevida livre de eventos em 5 anos; recrutando.
  • Blinatumomabe na 1ª recidiva de alto risco (NCT02393859; EudraCT 2014-002476-92): fase 3; 0 a 17 anos; com centro no Brasil; concluído; publicado (Locatelli, JAMA 2021).
  • Inter-B-NHL ritux 2010 (NCT01516580; EudraCT 2010-019224-31): fase 3; 6 meses a 17 anos; rituximabe no linfoma B maduro; concluído; publicado (Minard-Colin, NEJM 2020).
  • AHOD1331 (NCT02166463) e S1826 (NCT03907488): fase 3 no Hodgkin (brentuximabe; nivolumabe), publicados (Castellino 2022; Herrera 2024).
  • HR-NBL2/SIOPEN (NCT04221035): fase 3; até 21 anos; neuroblastoma de alto risco com dinutuximabe beta; recrutando.

Alergia e doenças respiratórias:

  • PALISADE (NCT02635776): fase 3; 4 a 55 anos; imunoterapia oral de amendoim (AR101); tolerar ≥ 600 mg no teste de provocação; concluído; publicado (NEJM 2018).
  • POSEIDON (NCT03736447): fase 3; 1 a 3 anos; AR101; mesmo desfecho; concluído, com resultados no registro.
  • OUtMATCH (NCT03881696): fase 3; 1 a 55 anos; omalizumabe na alergia alimentar múltipla; consumir ≥ 600 mg de amendoim sem sintomas limitantes; concluído; publicado (Wood, NEJM 2024).
  • VOYAGE (NCT02948959): fase 3; 6 a 11 anos; dupilumabe na asma não controlada; taxa anual de exacerbações graves; com centros no Brasil; publicado (Bacharier, NEJM 2021).
  • LIBERTY AD PRESCHOOL (NCT03346434): fase 2/3; 6 meses a 5 anos; dupilumabe na dermatite atópica; concluído; publicado (Paller, Lancet 2022).
  • EoE KIDS (NCT04394351): fase 3; 1 a 11 anos; dupilumabe na esofagite eosinofílica; ≤ 6 eosinófilos/campo na semana 16; publicado (Chehade, NEJM 2024).

Doenças imunomediadas:

  • JUVE-BASIS (NCT03773978): fase 3; 2 a 17 anos; baricitinibe na AIJ; tempo até o surto; com centros no Brasil; publicado (Ramanan, Lancet 2023).
  • JUNIPERA (NCT03031782): fase 3; 2 a 17 anos; secucinumabe na artrite psoriásica juvenil e relacionada à entesite; surto no período 2; publicado (Brunner, Ann Rheum Dis 2023).
  • Limit-JIA (NCT03841357): fase 3; 2 a 16 anos; abatacepte para evitar a extensão da AIJ oligoarticular; concluído, com resultados no registro.
  • UNITI Jr (NCT04673357): fase 3; 2 a 17 anos; ustequinumabe na doença de Crohn; remissão clínica na semana 8; concluído; publicado (De Greef, J Crohns Colitis 2026).
  • Ravulizumabe na nefropatia por IgA (NCT07024563): fase 3; 2 a 18 anos; variação da proteinúria na semana 34; recrutando.

CAR-T em doenças autoimunes pediátricas: não há fase 3 randomizada. Os registros pediátricos são de fase inicial: RESET-Myositis (NCT06154252; registrado como fase 2/3, mas com título oficial de fase 1/2, aberto e de grupo único; 6 a 75 anos, inclusive miopatia inflamatória juvenil; Cabaletta Bio, EUA; recrutando); CART19 no lúpus (NCT06839976; fase 1/2; 10 a 29 anos; Children's Hospital of Philadelphia; recrutando); lúpus de início na infância (NCT07855302; fase 1; até 25 anos; Seul; recrutando); dermatomiosite juvenil (NCT06569472; fase 1; 5 a 17 anos; China); e o NCT06904729, citado acima. No Brasil, o CLEVER-SLE (NCT07659704; fase 1/2; CAR-T do Hemocentro de Ribeirão Preto) é para adultos de 18 a 50 anos e ainda não recruta.

Prevenção com anticorpos monoclonais (VSR): HARMONIE (NCT05437510; fase 3b; até 12 meses; nirsevimabe; internação por infecção respiratória baixa pelo VSR; publicado — Drysdale, NEJM 2023); SMART (NCT04938830; fase 3; clesrovimabe em lactentes de maior risco, comparado ao palivizumabe; publicado — Zar, NEJM 2025); THRIVE (NCT07578298; fase 4; 6 a 9 meses; nirsevimabe; infecção por VSR; ainda não recruta). Detalhes em Anticorpos monoclonais contra o VSR.

Imunoglobulinas: KIDCARE (NCT03065244; fase 3; infliximabe versus 2ª IgIV no Kawasaki resistente; publicado — Burns, Lancet Child Adolesc Health 2021) e IgSC nos erros inatos (NCT07346859, recrutando). Detalhes em Imunoglobulinas em pediatria.

Direitos do participante (Lei nº 14.874, de 28/05/2024):

  • Assentimento da criança e do adolescente, na medida da sua compreensão, sem prejuízo do consentimento dos responsáveis.
  • Placebo exclusivo só quando não houver método comprovado. Com placebo associado, o participante não pode ser privado do melhor tratamento disponível ou do previsto no PCDT (art. 21).
  • Plano de acesso pós-estudo aprovado pelo CEP antes do início. O medicamento experimental é fornecido gratuitamente pelo patrocinador quando for a melhor terapêutica para o participante (arts. 30 a 34).
  • Registro em bases de dados públicas.

O que é do pediatra: responder às dúvidas, conferir o registro e a aprovação ética, encaminhar, manter calendário e seguimento, anotar o estudo no prontuário e reconhecer eventos adversos. O que é do centro: elegibilidade, consentimento, aplicação, monitorização e notificação dos eventos.

Não fazer: desaconselhar ou incentivar a participação sem ler o registro; suspender o tratamento padrão para "esperar o estudo"; aplicar vacina viva em participante de estudo com imunoterapia sem falar com a equipe; aceitar pagamento da família por "tratamento experimental".

Tabela-resumo

Medicamento Alvo Indicação pediátrica Idade mínima (Anvisa / FDA / EMA) SUS Via e intervalo Fonte
Blinatumomabe CD19 × CD3 LLA B; fase 3 em 1ª linha (AALL1731) 1 mês / 1 mês / 1 mês 1ª recidiva de alto risco IV contínua Anvisa 2024; NCT03914625
Inotuzumabe CD22 LLA B; fase 3 em 1ª linha (AALL1732) Adulto / 1 ano / 1 ano Não IV FDA 2024; NCT03959085
Dupilumabe IL-4Rα Asma, dermatite atópica, esofagite eosinofílica DA ≥ 6 meses; asma ≥ 6 anos; EoE ≥ 1 ano (Anvisa, como em O que são as imunoterapias) Asma ≥ 6 anos; DA 6 meses a < 12 anos (PCDT) SC a cada 2–4 semanas NCT02948959; NCT04394351
Omalizumabe IgE Asma e urticária; alergia alimentar múltipla em estudo (OUtMATCH) Asma ≥ 6 anos (bula brasileira) Asma (PCDT 2026) SC a cada 2–4 semanas NCT03881696
CAR-T anti-CD19 (autoimune) CD19 Lúpus, miosite, nefrite lúpica refratários Sem registro (pesquisa) Não IV, dose única NCT06154252; NCT06839976
Nirsevimabe Proteína F do VSR Prevenção do VSR RN e < 2 anos (Anvisa 2023) Desde fev/2026 IM, dose única NCT05437510; NCT07578298

5.Quando encaminhar ao pronto-socorro ou internar

  • Criança participante com febre (axilar ≥ 37,5 °C) em uso de imunossupressor, biológico, CAR-T ou quimioterapia.
  • Anafilaxia após dose do produto do estudo; desconforto respiratório; hipotensão; alteração neurológica; sangramento.
  • Após CAR-T ou biespecífico: febre, hipotensão, hipoxemia, confusão, tremor, afasia, convulsão (síndrome de liberação de citocinas ou neurotoxicidade).
  • Doença grave atual (por exemplo, LLA recidivada com citopenias graves, nefrite lúpica com insuficiência renal), mesmo que a família espere vaga em estudo.

Como encaminhar: tratar como qualquer emergência, sem esperar a equipe do estudo; na anafilaxia, adrenalina IM 0,01 mg/kg (máx. 0,3 mg na criança e 0,5 mg no adolescente — Protocolo de Anafilaxia do site); oxigênio para manter SpO2 entre 94% e 98%; acesso e expansão se houver choque (ver Sepse e choque séptico na criança); SAMU (192) se instável; levar o cartão do estudo (número do registro, produto, data da última dose, telefone 24 h) e avisar a equipe, que notifica o evento ao patrocinador e ao CEP.

6.Orientações de retorno e sinais de alerta para a família

O que dizer às famílias:

  • "Estudo de fase 3 compara o remédio novo com o melhor tratamento atual. Ninguém escolhe o grupo, e participar é sempre voluntário."
  • "Vocês podem sair do estudo quando quiserem, sem perder o tratamento padrão."
  • "Seu filho também é ouvido: ele assina ou concorda com um termo de assentimento do jeito que consegue entender."
  • "Se o remédio do estudo for o melhor para ele, a lei garante o fornecimento depois que o estudo acabar."
  • "Desconfiem de quem cobra por tratamento experimental ou promete cura. Peçam o número do registro e confiram na Plataforma Brasil e no ClinicalTrials.gov."
  • "Andem sempre com o cartão do estudo e o telefone da equipe."
  • Pronto-socorro se: febre em quem recebe imunoterapia, falta de ar, inchaço da boca, desmaio, confusão, convulsão, sangramento.

7.Comparação com as referências

Item SBP Ministério da Saúde AAP NICE AEP Johns Hopkins Harvard Oxford / Cambridge
Versão consultada Sem documento sobre participação em ensaios localizado Lei nº 14.874/2024; ReBEC; Plataforma Brasil (CEP/Conep) Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Segue o NICE
Assentimento da criança — Obrigatório, sem prejuízo do consentimento dos responsáveis Sem posição específica localizada — — Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Segue o NICE
Registro público — Princípio da lei; ReBEC — — — Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Segue o NICE
Acesso pós-estudo — Patrocinador fornece quando for a melhor terapêutica — — — Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Segue o NICE
CAR-T em autoimunes pediátricas — Estudo nacional só em adultos (CLEVER-SLE) — — — Sem posição específica localizada Sem posição específica localizada Segue o NICE

Leitura: nenhuma das 9 referências tem diretriz clínica sobre "quando indicar estudo de imunoterapia". A posição que existe é regulatória e ética, e no Brasil está na Lei nº 14.874/2024: assentimento da criança somado ao consentimento dos pais, placebo restrito, registro público e acesso pós-estudo custeado pelo patrocinador. Os registros (ClinicalTrials.gov, EU CTR/CTIS, ReBEC) são a fonte primária, e o ICTRP da OMS os reúne. As diferenças práticas são de acesso: a maioria dos ensaios pediátricos de fase 3 de imunoterapia não tem centro no Brasil (exceções conferidas: NCT02393859, VOYAGE e JUVE-BASIS), e a CAR-T em doença autoimune pediátrica está, no mundo, em fase inicial. O site segue o Ministério da Saúde (lei e sistema CEP/Conep), por falta de documento da SBP. Recomenda encaminhar ao centro, ler o registro com a família e não adiar o tratamento padrão.

Pontos práticos
  1. Fase 3 compara com o padrão e sustenta o registro; fase 4 acompanha o medicamento já registrado. Rótulo de "fase 3" com braço único e desfecho de segurança é desenho de fase inicial.
  2. Peça o número do registro (NCT, EudraCT ou RBR) e confira centros no Brasil, situação, desfecho primário e data de atualização.
  3. Aprovação ética no Brasil: Plataforma Brasil, "Confirmar aprovação pelo CAAE".
  4. Participar é voluntário, com consentimento dos pais e assentimento da criança; a Lei 14.874/2024 garante o acesso pós-estudo quando o medicamento for a melhor opção.
  5. Evento adverso em participante é emergência como qualquer outra: trate, leve o cartão do estudo e avise a equipe.

Veja também, nesta Biblioteca: O que são as imunoterapias e como preparar a criança, Imunoterapia oncológica pediátrica, Imunoglobulinas em pediatria e Anticorpos monoclonais contra o VSR (nesta área); Leucemia linfoblástica aguda (Oncologia); Artrite idiopática juvenil e Lúpus eritematoso sistêmico juvenil (Reumatologia); Protocolo de Anafilaxia e Sepse e choque séptico na criança (Urgências).

8.Fontes