Poliarterite nodosa e deficiência de adenosina deaminase 2 (DADA2)

1.O que é e como se apresenta

PAN sistêmica (AEP 2020; SHARE 2019). Inflamação com necrose fibrinoide da parede de artérias musculares, focal e segmentar, que forma microaneurismas, estenoses e infartos, sobretudo nas artérias renais, hepáticas e mesentéricas. Não atinge capilares, não causa glomerulonefrite e não se associa ao ANCA. Gatilhos: estreptococo (o mais frequente na criança), hepatite B (rara, classificada como vasculite secundária), CMV, parvovírus, HIV; associação com variantes do gene MEFV (febre familiar do Mediterrâneo).

Quadro (AEP 2020): febre, perda de peso; pele (livedo que piora com o frio, púrpura, nódulos dolorosos, úlceras, infartos ungueais, necrose digital); mialgia intensa, artralgia, dor testicular; rim (hipertensão, hematúria, proteinúria, infarto renal); intestino (dor, sangramento, perfuração, ruptura de aneurisma com hematoma perirrenal); nervos (mononeurite múltipla, neuropatia em luva e bota, hemiplegia por infarto); coração (isquemia, pericardite).

PAN cutânea (AEP 2020). Febre, livedo e nódulos subcutâneos dolorosos com artralgia, mialgia e artrite não erosiva, sem acometimento sistêmico. Cerca de 1/3 das PAN pediátricas; frequentemente após estreptococcia; curso crônico e recidivante, às vezes por anos. Há casos neonatais transitórios em filhos de mães com PAN cutânea. Pode raramente evoluir para a forma sistêmica: vigiar PA, urina e sintomas em todas as consultas.

DADA2 (consenso internacional 2023). Doença autossômica recessiva por variantes bialélicas do gene ADA2, com mais de 35 mil casos estimados no mundo, que começa em geral na infância. Fenótipos, que podem se sobrepor:

• Inflamatório e vasculítico: febre recorrente, livedo racemoso, úlceras e necrose de pele, AVC isquêmico precoce, hemorragia intracraniana, neuropatia, aneurismas; muitos são rotulados antes como PAN, PAN cutânea ou síndrome de Sneddon.
• Hematológico: aplasia pura de série vermelha, anemia hemolítica, neutropenia, plaquetopenia, pancitopenia.
• Imunodeficiente: hipogamaglobulinemia, linfopenia, infecções de repetição.
• Pré-sintomático: irmãos achados na triagem familiar.

2.Classificação de gravidade

Fatores de risco que elevam a gravidade

• Acometimento intestinal (maior risco de recaída e de perfuração), renal, neurológico ou cardíaco (AEP 2020).
• Atraso diagnóstico; recaídas, até 3 vezes mais frequentes que no adulto (AEP 2020).
• Na DADA2: AVC prévio, uso de antiagregante ou anticoagulante, citopenia grave, hipogamaglobulinemia e interrupção ou subdose do anti-TNF (consenso 2023).
• Hepatite B ativa; imunossupressão de alto grau; tuberculose latente não tratada antes do biológico.

3.Diagnóstico no consultório

Critérios de classificação EULAR/PRINTO/PReS (Ankara 2008, publicados em 2010) para a PAN da infância, recomendados pelo SHARE e pela AEP:

• Obrigatório: doença inflamatória sistêmica com biópsia mostrando vasculite necrosante de artérias de médio ou pequeno calibre ou angiografia com aneurisma, estenose ou oclusão dessas artérias (não devidos a displasia fibromuscular).
• Mais pelo menos 1 de 5: (1) pele (livedo, nódulos, infartos cutâneos); (2) mialgia ou dor muscular; (3) hipertensão (> p95 para a estatura); (4) neuropatia periférica (sensitiva em luva e bota ou mononeurite múltipla motora); (5) rim: proteinúria > 0,3 g/24 h ou albuminúria aumentada, hematúria (> 5 hemácias/campo, cilindros hemáticos ou ≥ 2+ na fita) ou filtração < 50% do normal.

O que o pediatra pode pedir (SHARE 2019; AEP 2020)

Com o especialista: biópsia profunda (cirúrgica) de pele, com subcutâneo, ou de músculo (a punção superficial rende pouco, e biópsia normal não exclui); angiografia por cateter (padrão-ouro, em centro com experiência pediátrica); angio-TC ou angio-RM como alternativas, que perdem microaneurismas. Biópsia renal percutânea não é indicada (sangramento, fístula) (SHARE 2019; AEP 2020).

Quando pesquisar DADA2 (consenso 2023; SHARE 2019; ACR 2021):

• PAN ou PAN cutânea da infância ou familiar; síndrome de Sneddon; livedo racemoso com inflamação; autoinflamatória sem explicação.
• AVC isquêmico criptogênico ou hemorragia cerebral sem causa na infância ou no adulto jovem.
• Falência medular, aplasia pura de série vermelha, citopenias sem causa ou imunes com linfoproliferação.
• Todos os irmãos de um caso confirmado, mesmo sem sintomas.

Como confirmar: atividade da enzima ADA2 no plasma ou soro (rápida, em laboratório habilitado) e/ou sequenciamento do gene ADA2 (painel de doenças autoinflamatórias ou exoma). A ordem depende da disponibilidade; variante de significado incerto pede a dosagem da enzima. O exame é pedido pelo especialista, com aconselhamento genético (consenso 2023).

Diagnóstico diferencial que não pode passar (AEP 2020; SHARE 2019):

• Doença meningocócica e sepse na febre com púrpura (🔴); endocardite.
• Kawasaki, vasculite por IgA, vasculites ANCA, Behçet, lúpus, síndrome antifosfolípide (livedo e trombose), AIJ sistêmica.
• Hepatites B e C, parvovírus, EBV, CMV, HIV; eritema nodoso (nódulos sem livedo nem necrose — ver "A pele como sinal de doença sistêmica na criança").
• DADA2, SAVI, CANDLE, febre familiar do Mediterrâneo; linfoma e leucemia.

4.Tratamento e seguimento

O pediatra: reconhece o quadro, pede os exames iniciais, trata a estreptococcia, encaminha com prioridade, faz a triagem de tuberculose e hepatites, atualiza as vacinas e acompanha PA, urina e infecções. O especialista define indução, manutenção, biológico e, na DADA2, o anti-TNF e o transplante. A SBP e o MS não têm protocolo para PAN ou DADA2: as doses seguem o SHARE 2019 e a AEP 2020; nos biológicos, o padrão do site é o PCDT da AIJ 2026 e a bula, com as doses da AEP como divergência.

PAN cutânea (SHARE 2019; AEP 2020): sem inflamação sistêmica grave nem órgão acometido, AINE e/ou corticoide em dose moderada, com retirada monitorada. Estreptococo demonstrado: tratar como em "Faringoamigdalite (viral × estreptocócica)": penicilina G benzatina < 20 kg 600.000 UI; ≥ 20 kg 1.200.000 UI, ou amoxicilina 30–50 mg/kg/dia de 8/8 ou 12/12 h por 10 dias (padrão do site). Penicilina profilática: como as recaídas acompanham novas estreptococcias (até 25%), "alguns autores" a mantêm durante a infância (AEP 2020); a evidência é fraca (séries de casos e opinião de especialistas, sem ensaio), e o SHARE 2019 e o ACR 2021 (que exclui a PAN cutânea) não tratam dela. Se o especialista indicar, o site usa o esquema da profilaxia secundária de "Febre reumática": penicilina G benzatina IM < 20 kg 600.000 UI; ≥ 20 kg 1.200.000 UI a cada 21 dias (SBP 2024), com duração definida pelo especialista. Nos refratários: metotrexato, imunoglobulina IV, colchicina, dapsona (hemólise), azatioprina, hidroxicloroquina (AEP 2020).

PAN sistêmica — indução (3–6 meses) e manutenção (12–36 meses)

Suporte (SHARE 2019): profilaxia de Pneumocystis na imunossupressão intensa, cálcio e vitamina D (600 UI/dia — SBP 2024), criopreservação de sêmen no menino púbere antes da ciclofosfamida, epoprostenol IV na gangrena incipiente, plasmaférese se risco de vida. Hipertensão: com o nefrologista pediátrico.

Retirada (SHARE 2019; AEP 2020): só após 12 meses sem atividade depois de suspender o corticoide, devagar, em pelo menos 6 meses. O dano vascular crônico favorece aterosclerose precoce.

PAN associada à hepatite B (AEP 2020; ACR 2021): manejo diferente: antiviral, corticoide curto e, às vezes, plasmaférese, com o hepatologista; ciclofosfamida e corticoide prolongado pioram a infecção viral. Prevenção: vacina contra hepatite B em dia (calendário do PNI). Ver "Hepatites virais na criança e no adolescente".

DADA2 (consenso 2023; ACR 2021)

• Triagem de tuberculose obrigatória antes do anti-TNF (consenso 2023): PPD ou IGRA e radiografia, conforme "Biológicos na reumatologia pediátrica".
• Evitar antiagregantes (inclusive o AAS), anticoagulantes e outros antitrombóticos, pelo risco de AVC hemorrágico (consenso 2023, declaração 5.5), ao contrário do AAS usado nas outras vasculites. No AVC agudo: medidas neuroprotetoras, corticoide e/ou anti-TNF.
• Falência medular, citopenias imunes refratárias e imunodeficiência grave: transplante de células-tronco hematopoéticas, curativo, com o hematologista. Hipogamaglobulinemia com infecções: reposição de imunoglobulina; neutrófilos < 500/mm³ ou CD4 < 200/mm³: profilaxia antimicrobiana.
• Pré-sintomáticos: considerar anti-TNF, pelo risco de AVC imprevisível. Portadores de uma variante (pais): em geral sem sintomas e sem tratamento.

Vacinas (Manual dos CRIE 2023, como em "Vacinação da criança imunocomprometida e com doenças crônicas (CRIE)"; consenso DADA2 2023): inativadas do calendário, influenza anual e COVID-19; vivas contraindicadas com biológico e com corticoide ≥ 2 mg/kg/dia (até 10 kg) ou ≥ 20 mg/dia por ≥ 14 dias; vivas ≥ 4 semanas antes de iniciar. Na DADA2 com imunodeficiência, qualquer vacina viva só com o especialista e o CRIE.

O que não fazer: corticoide "de teste" antes do diagnóstico; biópsia renal percutânea; AAS ou anticoagulante na DADA2; suspender o anti-TNF da DADA2 por conta própria.

5.Quando encaminhar ao pronto-socorro ou internar

• Dedo, orelha ou nariz frio, roxo ou necrosado; úlcera que se aprofunda rapidamente.
• Dor abdominal intensa, vômitos com sangue, melena, distensão, dor no flanco súbita (ruptura de aneurisma, hematoma perirrenal).
• AVC: fraqueza ou dormência de um lado, desvio da boca, fala alterada, convulsão; cefaleia súbita e intensa.
• Crise hipertensiva; oligúria, edema ou creatinina em ascensão.
• Pé ou mão caídos de instalação rápida; dor torácica, insuficiência cardíaca.
• Citopenia com sangramento, palidez intensa ou febre (DADA2).
• Febre (axilar ≥ 37,5 °C) em uso de biológico, mesmo em bom estado; com imunossupressor convencional isolado, febre em bom estado é 🟡 (avaliação no mesmo dia), e com toxemia, 🔴 (padrão do site).

Como encaminhar

1. Contato prévio com hospital com UTI pediátrica, imagem vascular e reumatologia pediátrica.
2. Oxigênio para manter SpO2 entre 94% e 98% se houver choque, desconforto respiratório ou déficit neurológico; acesso venoso; jejum se dor abdominal intensa.
3. AVC: horário de início, glicemia capilar, SAMU (192) para hospital com RM; sem AAS nem heparina antes da imagem e do especialista (em especial se DADA2 for possível), como em "AVC na infância".
4. Não baixar a PA no consultório nem dar nifedipino.
5. Relatório: lesões fotografadas, PA, urina, medicamentos com dose e data do último biológico, PPD ou IGRA, sorologias e resultado de ADA2, se houver.

6.Orientações de retorno e sinais de alerta para a família

• "Toda dor de garganta com febre deve ser examinada: o estreptococo pode reativar a doença."
• "As manchas em rede na pele, os caroços doloridos e as feridas precisam ser fotografados e mostrados ao médico."
• "Na DADA2, o remédio injetável é para a vida toda e protege o cérebro. Não suspenda e não dê AAS nem outros remédios que 'afinam o sangue' sem falar com o reumatologista."
• Procurar o pronto-socorro se houver: dedo roxo ou preto, dor de barriga forte ou sangue nas fezes ou no vômito, fraqueza ou formigamento de um lado do corpo, fala enrolada, convulsão, dor de cabeça súbita e forte, pouca urina, falta de ar, manchas roxas ou sangramento, febre em quem usa injeção para a imunidade.

7.Comparação com as referências

Versões consultadas: SBP — sem documento sobre PAN ou DADA2 (a PAN aparece só como diferencial nos DC de Kawasaki, 2019, e de Takayasu, 2020); MS — sem PCDT; vacina contra hepatite B no PNI; AAP — sem diretriz própria (apoio: ACR/VF 2021, com reumatologistas pediátricos no painel); NICE — sem diretriz; AEP — Poliarteritis nodosa, Protocolos de Reumatología (2020); Johns Hopkins — Vasculitis Center (adultos); Harvard — sem posição localizada; Oxford e Cambridge — sem protocolo local localizado. Apoio: SHARE (2019) e consenso internacional DADA2 (JAMA Netw Open, 05/2023).

Leitura: as referências que tratam do tema convergem nos critérios EULAR/PRINTO/PReS para a criança, na biópsia profunda e na angiografia para confirmar, no corticoide com ciclofosfamida IV na PAN grave, na manutenção com azatioprina ou metotrexato, no manejo à parte da PAN da hepatite B e da PAN cutânea, e na pesquisa de DADA2 na PAN da criança, que muda o tratamento para anti-TNF (recomendação forte do ACR 2021 e do consenso de 2023). As diferenças: o SHARE e a AEP usam AAS como antiagregante nas vasculites, mas o consenso DADA2 manda evitar antiagregantes e anticoagulantes na DADA2; a AEP aceita micofenolato como alternativa à ciclofosfamida, ainda em estudo (MYPAN); as doses dos anti-TNF diferem: a AEP usa adalimumabe 24 mg/m² abaixo de 30 kg e infliximabe 6 mg/kg, e o PCDT da AIJ e a bula, 20 mg abaixo de 30 kg e 5 mg/kg; a penicilina profilática da PAN cutânea é opção de "alguns autores" na AEP, sem menção no SHARE nem no ACR. SBP e MS não têm posição; o site segue o SHARE 2019 (consenso pediátrico) com as doses da AEP 2020 na PAN, e o consenso DADA2 de 2023 com o ACR 2021 na DADA2; em todos os biológicos, as doses do PCDT da AIJ 2026 e da bula (infliximabe 5 mg/kg; adalimumabe 20 mg abaixo de 30 kg), com as da AEP como divergência; no AAS, o padrão do site (3–5 mg/kg/dia, máx. 80 mg/dia), proibido na DADA2.

Veja também, nesta Biblioteca: Classificação e abordagem das vasculites na criança, Arterite de Takayasu, Doença de Behçet, Doença de Kawasaki e Febres periódicas e síndromes autoinflamatórias (nesta área); A pele como sinal de doença sistêmica na criança (Dermatologia); Faringoamigdalite (viral × estreptocócica) (Patologias do consultório); Hepatites virais na criança e no adolescente (Gastroenterologia); AVC na infância (Neurologia); Neutropenias na infância (fora da quimioterapia) (Hematologia); Crise hipertensiva na criança e no adolescente (Urgências); Biológicos na reumatologia pediátrica (Imunoterapias); Vacinação da criança imunocomprometida e com doenças crônicas (CRIE) (Imunizações).

8.Fontes

• Ozen S et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II. Ann Rheum Dis, 2010;69:798–806. Europe PMC
• de Graeff N et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides — the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford), 2019;58:656–671. PDF
• AEP. Martí Masanet M, Calvo Penadés I. Poliarteritis nodosa. Otras vasculitis. Clasificación. Protoc diagn ter pediatr, 2020;2:271–283. PDF
• Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Rheumatol, 2021;73:1384–1393. PMC
• Lee PY et al. Evaluation and Management of Deficiency of Adenosine Deaminase 2: An International Consensus Statement. JAMA Netw Open, 2023;6(5):e2315894. Repositório Utrecht
• Johns Hopkins Vasculitis Center. Polyarteritis Nodosa (página informativa). hopkinsvasculitis.org